"Клинические рекомендации "Первичные кожные лимфомы у взрослых" (утв. Минздравом России)
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ПЕРВИЧНЫЕ КОЖНЫЕ ЛИМФОМЫ У ВЗРОСЛЫХ
Год утверждения (частота пересмотра): 2017 (пересмотр каждые 2 года)
- Национальное гематологическое общество Российское профессиональное общество онкогематологов
Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома
АКЛК - анапластическая крупноклеточная лимфома
ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения
ВОЗ-EORTC - европейская организация по изучению и лечению рака
ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография
ПУВА - псорален+ультрафиолетовое облучение спектра A
ЭКФ - экстракорпоральный фотоферез
ТОК - тотальное облучение кожи.
Грибовидный микоз - первичная кожная эпидермотропная T-клеточная лимфома
Синдром Сезари - лейкемический вариант грибовидного микоза
ПУВА - физиотерапевтический метод лечения, включающий применение фотоактивного препарата (псоралена) и облучение кожного покрова длинноволновым УФ-излучением.
Ретиноиды - это группа веществ, являющихся аналогами витамина A.
Экстракорпоральный фотоферез - метод, основанный на сочетании лейкафереза и облучения лейкоцитов, предварительно обработанных фотосенсибилизатором (8-метоксипсораленом) ультрафиолетовым светом диапазона (320 - 400 нм).
Первичные лимфомы кожи (ЛК) представляют собой гетерогенную группу лимфопролиферативных заболеваний T/NK-и B-клеточной природы, которые на момент постановки диагноза локализуются только в коже. Они занимают второе место по частоте среди экстранодальных неходжкинских лимфом и представляют собой отдельный клинический и гистопатологический подтип опухоли, часто отличающийся от соответствующих им нодальных аналогов не только по характеру течения и прогнозу, но и по наличию специфических хромосомных аберраций и экспрессии различных онкогенов.
Этиология кожных T-клеточных лимфом не известна, предполагается определенная роль хронической антигенной стимуляции. Опухолевые клетки относят к Th2-хелперам (T-клетки хелперы 2 типа), которые обладают нарушенным спектром цитокинов, что приводит к подавляющему действию на здоровые клетки микроокружения, и в дальнейшем к ингибированию апоптоза опухолевых клеток.
ГМ является наиболее распространенной формой кожной T-клеточной лимфомы и составляет 1% всех неходжскинских лимфом, 50% первичных лимфом кожи и 65% кожных T-клеточных лимфом. Заболеваемость ГМ в мире равна 6 - 7 случаев/106 с тенденцией к регулярному повышению в последние десятилетия.
СС составляет менее чем 5% от всех первичных кожных лимфом. Болеют преимущественно люди пожилого возраста с преобладанием пациентов мужского пола, средний возраст начала заболевания составляет 60 - 65 лет.
Группа первичных кожных CD30+ ЛПЗ является второй по частоте регистрации после грибовидного микоза и составляет 25% всех первичных лимфом кожи. Заболеваемость ЛиП и АКЛК в мире составляет 0,1 - 0,2 случая на 100000 населения. ЛиП и АКЛК могут возникать во всех возрастных категориях, средний возраст дебюта заболевания для ЛиП 35 - 45 лет, для АКЛК 50 - 60 лет. Соотношение заболевших ЛиП мужчин и женщин составляет 1,5:1, АКЛК - 2 - 3:1.
1.4 Кодирование по МКБ 10:
В 2005 году Всемирная организация здравоохранения совместно с Европейской Организацией по изучению и лечению рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer - EORTC) создали ВОЗ-EORTC классификацию ЛК, которая содержит наиболее полную клиническую, морфоиммунологическую и молекулярно-биологическую информацию, касающуюся первичных ЛК и нескольких лимфопролиферативных заболеваний, часто начинающихся с поражения кожи (таблица 1).
Таблица 1. ВОЗ-EORTC-классификация кожных лимфом.
+ T-клеточная лимфомаКлиническими симптомами, характерными для ГМ, являются:
- Высыпания вариабельной формы, размеров и цвета
- Феномен одновременного прогрессирования и регрессирования отдельных высыпаний
- Пойкилодермия (пятнистая пигментация, телеангиоэктазии, атрофия кожи)
- Множественность высыпаний, несколько зон вовлечения
- Характерная локализация высыпаний на участках кожи, не подвергающихся солнечному облучению
- Кожный зуд, часто сопровождающий высыпания
ЛиП характеризуется повторными высыпаниями самопроизвольно разрешающихся папулезных элементов. Количество высыпаний может варьировать от единичных до нескольких десятков (иногда сотен), характерен эволюционный полиморфизм элементов. Наиболее частая локализация - кожа туловища и проксимальных отделов конечностей. Описаны случаи появления высыпаний на ладонях и подошвах, лице, волосистой части головы и в области промежности.
Клиническая картина обычно представлена быстрорастущими бессимптомными папулами красного или синюшно-красного цвета до 2 см в диаметре, которые существуют от трех недель до нескольких месяцев, затем разрешаются бесследно или изъязвляются, оставляя после себя гиперпигментные пятна или атрофические рубчики.
Клиническая картина АКЛК обычно представлена солитарными, сгруппированными или множественными узлами (в том числе подкожными), имеющими тенденцию к изъязвлению. Наиболее частая локализация высыпаний - верхние и нижние конечности.
- Рекомендуется сбор анамнеза - время и место появление первых изменений на коже, тенденция к саморазрешению, вид образований и т.д. Чаще всего пациенты предъявляют жалобы на различные кожные образования, кожный зуд [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарии: сбор жалоб и анамнеза позволит определить объем обследования больного.
- Рекомендовано при осмотре картирование кожных покровов - количество и размер высыпаний (наличие пятен и бляшек указывает на возможную ассоциацию с ГМ), определение увеличенных лимфатических узлов и органов. [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарии: позволяет определить стадию заболевания.
- Рекомендуется обязательное выполнение биопсии кожи (и лимфоузла при подозрении на вовлечение) с морфологическим (цитологическим и гистологическим) исследованием. [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарии: гистологическое заключение должно учитывать клеточный состав дермального инфильтрата и его расположение.
Основными диагностическими критериями ГМ, являются:
1. наличие в инфильтрате плеоморфных ("церебриформных") лимфоидных клеток малых и средних размеров;
2. наличие лимфоидных клеток, располагающихся цепочкой в базальном ряду эпидермиса (3 и более);
3. наличие интраэпидермальных лимфоцитов, окруженных светлым перинуклеарным ободком (haloed lymphocytes);
4. повышенное количество интраэпидермальных лимфоцитов при отсутствии спонгиоза ("диспропорциональный эпидермотропизм");
5. размер эпидермальных лимфоцитов больше, чем дермальных;
6. внутриэпидермальные скопления лимфоцитов (микроабсцессы Потрие);
7. фиброз и/или отек сосочковой части дермы.
Для повышения достоверности гистологического исследования необходимо отменять лечение любыми наружными препаратами, особенно содержащими кортикостероиды, а также системными кортикостероидами и иммуносупрессантами за 2 недели до проведения биопсии. В неясных случаях рекомендуется проведение нескольких биопсий из разных очагов и повторных биопсий через 2 - 4 недели (без назначения наружной терапии). [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарий: повторная биопсия позволяет в части случаев верифицировать ранее не установленный диагноз.
- Рекомендуется в части случаев иммуногистохимическое исследование. [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарий: проведение ИГХ исследования помогает в дифференциальной диагностики T-клеточных лимфом кожи.
Иммуногистохимическое исследование ГМ характеризуется инфильтратом из 
T-хелперов, которые имеют следующий иммунофенотип: (
CD3+ CD4+ CD5+ CD7+ CD8- CD45RO+. Реже встречаются T-цитотоксический ( CD3+ CD4- CD5+ CD8+) и 
(
CD3+ CD4- CD5+ CD8+) фенотипы. В этих случаях требуется клинико-морфологическая корреляция для исключения CD8+ агрессивной эпидермотропной T-клеточной лимфомы и T-клеточной лимфомы. В поздних стадиях ГМ может наблюдаться полная или частичная потеря экспрессии пан-T-клеточных антигенов CD3, CD5 и CD7, появление экспрессии цитотоксических протеинов TIA-1, гранзима B и перфорина, а также аберрантный CD4+/CD8+ или CD4-/CD8-фенотип.
Гистологические признаки ЛиП вариабельны и зависят от стадии развития элемента. Выделяют 4 гистологических подтипа ЛиП. Необходимо учитывать, что разные подтипы могут наблюдаться у одного и того же пациента одновременно в разных высыпаниях.
- ЛиП тип A (наиболее часто встречающийся): дермальный очаговый "клинообразный" инфильтрат, состоящий из отдельных или сгруппированных CD30+ опухолевых клеток с примесью многочисленных малых лимфоцитов, гистиоцитов, нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов.
- ЛиП тип B: эпидермотропный инфильтрат, состоящий из атипичных CD30+ или CD30- лимфоидных клеток малых и средних размеров с церебриформными ядрами (гистологическая картина напоминает ГМ).
- ЛиП тип C: сливающиеся поля CD30+ крупных атипичных лимфоидных клеток, примесь воспалительного инфильтрата незначительна.
- ЛиП тип D: эпидермотропный инфильтрат, состоящий из атипичных CD8+ и CD30+ лимфоидных клеток малых и средних размеров (гистологическая картина напоминает первичную кожную агрессивную эпидермотропную CD8+ цитотоксическую T-клеточную лимфому).
- ЛиП тип E: ангиоцентрический и ангиодеструктивный инфильтрат, состоящий из атипичных CD8+ (реже CD4+) и CD30+ лимфоидных клеток малых, средних и крупных размеров.
Иммуногистохимические критерии ЛиП.
- В большинстве случаев CD30+ опухолевые клетки экспрессируют CD4, реже могут наблюдаться CD8+ или CD56+ фенотипы.
- T-клеточно-ассоциированные антигены (CD45RO) экспрессируются с вариабельной потерей пан-T-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD5).
- Необходимо учитывать, что крупные атипично выглядящие CD30+ клетки могут встречаться при различных воспалительных и инфекционных заболеваниях.
Гистологические критерии АКЛК:
- плотный очаговый или диффузный инфильтрат, состоящий из крупных плеоморфных, анапластических клеток или клеток с иммунобластной морфологией.
- в инфильтрате могут обнаруживаться скопления малых реактивных лимфоцитов и эозинофильных лейкоцитов.
Иммуногистохимические критерии АКЛК:
- экспрессия CD30 должна обнаруживаться не менее чем на 75% опухолевых клеток;
- в большинстве случаев опухолевые клетки экспрессируют CD4 или CD8 антигены с вариабельной потерей пан-T-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD5);
- в отличие от нодальной формы при АКЛК экспрессируется CLA (НЕСА-452) и не экспрессируется ЕМА;
- в отличие от нодальной формы экспрессия ALK-1 и транслокация t(2;5) обычно отсутствуют при АКЛК
- Рекомендуется выполнить ПЦР-исследование для определения реаранжировки гена T-клеточного рецептора (ТКР). [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарии: моноклональность инфильтрата обнаруживается в 90% случаев бляшечной и опухолевой стадий ГМ и лишь в 50 - 60% - в пятнистой стадии.
- Рекомендуется выполнить развернутый клинический анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов. [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарии: развернутый анализ крови позволяет исключить подозрение на поражение костного мозга.
- Рекомендуется гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга (при синдроме Сезари, трансформации ГМ в крупноклеточную лимфому, АКЛК). [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарии: Морфологическое исследование пунктата костного мозга (стернального или др.) не заменяет гистологическое исследование трепанобиоптата.
- Рекомендуется при наличии лимфоцитоза выполнение иммунофенотипирования (ИФТ) методом проточной цитометрии. [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарии: выполнение ИФТ обязательно при наличии лимфоцитоза в общем анализе крови (независимо от числа лейкоцитов), или в миелограмме, а также при преобладании лимфоидных клеток, атипичных лимфоцитов или клеток с властной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях. Выполнение ИФТ позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента. Материалом для ИФТ могут служить клетки крови, костного мозга, выпотных жидкостей, бронхоальвеолярного смыва, ликвора, гомогенизированные образцы тканей (селезенка, лимфатические узлы и т.д.), клеточная суспензия, полученная при аспирационной тонкоигольной пункции лимфатических узлов.
При СС: - повышено содержание CD3+ или CD4+ клеток периферической крови с коэффициентом отношения CD4/CD8 >= 10 (определяется при помощи проточной цитометрии).
- повышено содержание CD4+ клеток периферической крови с аберрантным иммунофенотипом, включающем отсутствие экспрессии CD7 (>= 40% CD4+ CD7- клеток) или CD26 (>= 30% CD4+ CD26- клеток).
- Рекомендуется проведение биопсии дополнительных очагов поражения. [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарии: при определении стадии опухолевого процесса может потребоваться биопсия других очагов поражения, если нельзя исключить их опухолевую природу другими способами.
- Рекомендуется обязательное выполнение повторной биопсии и морфологического исследования пораженных лимфатических узлов или очагов, расположенных экстранодально при рецидиве или прогрессировании заболевания. [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарии: повторная биопсия позволит уточнить морологический вариант рецидива/прогрессии, исключить неопухолевое поражение (например, туберкулез, грибковая инвазия, вторая опухоль). Повторная биопсия также показана при наличии резидуальных очагов для подтверждения ремиссии.
- Рекомендуется повторная аспирация и трепанобиопсия костного мозга для плановой оценки результатов лечения (при исходном поражении костного мозга) и при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки (вне зависимости от наличия исходного поражения). [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарии: аспират костного мозга может быть информативен для оценки регенерации и диспластических изменений миелопоэза. У больных с поражением костного мозга цитологическое исследование пунктата для оценки изменений объема опухолевой инфильтрации не всегда информативно.
- Рекомендуется выполнить общий анализ мочи. [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
- Рекомендуется выполнить биохимический анализ крови. [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарий: включает обязательное определение следующих параметров - ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, электролиты, кальций.
- Рекомендуется выполнить коагулограмму. [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
- Рекомендуется выполнить определение группы крови, резус-фактора. [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
- Рекомендуется выполнить определение маркеров вирусных гепатитов B и C, ВИЧ. [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
- Рекомендуется выполнить (у женщин детородного возраста) тест на беременность. [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
2.4 Инструментальная диагностика
- Рекомендуется выполнить КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием при ГМ поздние стадии, СС, АКЛК). [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
- Рекомендуется выполнить рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях (при невозможности выполнения КТ). [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
- Рекомендуется выполнение УЗИ периферических лимфатических, внутрибрюшных и забрюшинных узлов и органов брюшной полости. [1, 3, 6].
Комментарий: УЗИ может использоваться для контроля за лечением, но не является стандартом при установлении стадии заболевания и при оценке эффективности лечения.
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
- Рекомендуется выполнение ЭКГ и Эхо-КГ [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
- Рекомендуется выполнение эндоскопического исследования желудка (при наличии показаний). [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
- Рекомендуется выполнение эндоскопического исследования кишечника (при наличии показаний) [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
2.5 Дополнительные исследования, консультации специалистов
- Рекомендуется исследование прямой пробы Кумбса. [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарий: выполняется при наличии клинических или лабораторных признаках гемолиза.
- Рекомендуется выполнение рентгенографии костей скелета, сцинтиграфия костей скелета [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарии: при необходимости исключения поражения костей
- Рекомендуется выполнение КТ или МРТ головного мозга. [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарии: при необходимости исключения поражения центральной нервной системы.
- Рекомендуется выполнение ПЭТ/КТ. [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарии: при невозможности определения очагов поражения иным методом.
- Рекомендуется консультация гинеколога (у женщин). [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
- Рекомендуется консультация смежных специалистов при показаниях (исключение туберкулеза, оказание ЛОР-пособия и т.п.). [1, 3, 6].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
2.6. Стадирование, формулирование диагноза
Стадирование ГМ проводится согласно рекомендациям Международного общества по лимфомам кожи и Европейской организации по изучению и лечению рака для ГМ и синдрома Сезари (СС) (ISCL-EORTC staging system for MF/SS) (табл. 2). Стадирование первичных лимфом кожи, отличных от ГМ/СС, согласно рекомендациям ISLE-EORTC см. таблицу 3.
Таблица 2. Стадирование ГМ/СС согласно рекомендациям ISLE-EORTC
клеток Сезари с позитивным клономТаблица 3. Стадирование первичных лимфом кожи, отличных от ГМ/СС, согласно рекомендациям ISLE-EORTC.
Рекомендуется при назначении терапии ГМ соблюдать следующие принципы [3]:
- Рекомендуется следующие виды для пациентов в IA стадии с небольшими очагами поражения кожи допускается тактика "наблюдай и жди" под строгим наблюдением врача.
У пациентов с IA, IB и IIA стадиями используются следующие виды наружней терапии (НТ):
1. Топические кортикостероиды (класс I, бетаметазона дипропионат 0,05% или мометазона фуорат 0,1%) наносятся на поверхность высыпаний 2 раза в день до полного разрешения.
2. Узковолновое ультрафиолетовое облучение (УФО) спектра B. Облучение проводится 2 - 3 раза в неделю, первая экспозиция должна быть не более 70% от ранее определенной минимальной эритемной дозы. Последующие экспозиции проводятся следующим образом: при отсутствии эритемы - время экспозиции увеличивается на 40%, при слабой эритеме - на 20%, при выраженной эритеме - остается тем же. Рекомендовано для пятен и тонких бляшек. Непосредственные побочные эффекты - эритема, зуд, ощущение жжения.
3. ПУВА-терапия (псорален + ультрафиолетовое облучение (УФО) спектра A). За 2 часа до облучения пациент принимает перорально 8-метоксипсорален в дозе 0,6 мг/кг, начальная доза облучения зависит от типа кожи (0.25 - 1.0 Дж/см2), затем с каждым сеансом доза повышается на 0,25 - 0,5 Дж/см2 или более в зависимости от выраженности эритемы.
Различными исследованиями было показано, что факторами, влияющими на прогноз заболевания, являются:
2. повышение уровня ЛДГ крови;
4. степень тяжести вовлечения крови.
- Рекомендуется выбор вида терапии при СС базировать на определении степени тяжести заболевания (учитываются степень инфильтрации кожи, наличие/отсутствие кожных узлов, выраженность лимфаденопатии, степень интенсивности вовлечения крови, уровень ЛДГ и лейкоцитов в периферической крови), скорости его прогрессирования и влияния на качество жизни пациента. При назначении терапии соблюдать те же принципы, которые лежат в основе
Вторая линия терапии применяется при отсутствии ответа на
Наружные глюкокортикостероиды используются в виде поддерживающей терапии у пациентов с СС. При длительном применении их отмена обычно ассоциирована с рецидивом заболевания. Побочные эффекты включают атрофию кожи (при длительном наружном применении) и подавление функции надпочечников и/или остеопороз (при распространенной аппликации).
К дополнительным видам терапии относится фототерапия: ПУВА-терапия и узковолновое УФО спектра B (311 нм) (см. главу "Грибовидный микоз").
Применение лейкафереза улучшает результаты стандартных видов терапии, уменьшает зуд и количество клеток Сезари в крови.
Тотальное облучение кожи (ТОК) в дозе 20 - 40 Гр рекомендовано комбинировать с другими видами системной терапии или применять как монотерапию с паллиативными целями.
Большое значение в ведении пациентов с СС имеет терапия, направленная на снижение интенсивности зуда и различных нейропатий (ощущений жжения, боли, стягивания кожи, парестезии). Для уменьшения этих ощущений используются увлажняющие кремы и антигистаминные препараты. Известно, что кожа больных СС избыточно колонизирована S. aureus, поэтому антибиотикотерапия приводит не только к снижению зуда, но и к улучшению течения заболевания.
- Рекомендовано при выраженном зуде назначение габапентина - препарата, используемого для лечения нейропатических болей. [3].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Комментарии: Начинают с дозы 900 мг/день в 3 приема и постепенно увеличивают дозу до 3600 мг/день. Побочный седативный эффект позволяет пациентам нормализовать ночной сон. Для усиления снотворного эффекта в ночное время к терапии можно добавить 7,5 - 15 мг миртазапина н/ночь. 4%%
Проведенные исследования эффективности разных видов лечения ЛиП показали, что на настоящий момент не существует терапии, способной изменить течение заболевания или предотвратить возникновение ЛиП-ассоциированных вторичных лимфом, поэтому тактика воздержания от активных терапевтических воздействий является предпочтительной.
Ведение пациентов с АКЛК зависит от размера, количества и степени распространения кожных высыпаний и наличия внекожного распространения заболевания.
- Рекомендуется следующая тактика [38, 41, 43, 44, 45]:
1. Для АКЛК с солитарными или сгруппированными высыпаниями хирургическое удаление или лучевая терапия являются предпочитаемым лечением первой линии с достижением ПР в 95% случаев. Рецидивы возникают у 40% пациентов с одинаковой частотой после обоих видов лечения. При рецидивах, ограниченных кожей, не наблюдается ухудшения прогноза, и они не требуют других видов лечения.
2. Для АКЛК с множественными распространенными высыпаниями рекомендовано лечение малыми дозами метотрексата (5 - 25 мг в неделю), при отсутствии эффекта можно комбинировать лечение с 
.
3. Для АКЛК с внекожным распространением рекомендована полихимиотерапия, наиболее часто применяется режим CHOP.
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств III)
Специальных методов реабилитации при кожных лимфомах не существует. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологии. Рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить избыточную инсоляцию и тепловые физиопроцедуры.
Диспансерное наблюдение гематологом или онкологом осуществляется в период лечения и после достижения ремиссии лимфомы.
6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
6.1 Ошибки и необоснованные назначения.
- Не рекомендуется выполнение пункции кожи [3].
Комментарии: диагноз лимфомы не может быть установлен по пунктату, без полноценного гистологического и гистохимического исследования.
- Рекомендуется со всеми больными детородного возраста обоих полов обсуждать вопрос о возможности криоконсервации спермы или ткани яичника перед началом терапии.
Комментарии: химиотерапия и облучение области таза могут привести к необратимой стерильности пациента.
- Рекомендуется с женщинами детородного возраста обсуждать вопрос о необходимости гормональной защиты от беременности, а также о методах возможной гормональной защиты яичников при проведении интенсивных программ лечения.
Прогноз при ГМ/СС напрямую зависит от стадии заболевания, при поздних формах, синдроме Сезари, трансформации в крупноклеточную лимфому - прогноз неблагоприятный.
В большинстве случаев ЛиП характеризуется хроническим доброкачественным течением без влияния на продолжительность жизни, однако пациенты с ЛиП имеют высокий риск развития вторичных кожных или нодальных лимфопролиферативных заболеваний, включая грибовидный микоз, сочетание ЛиП и ГМ, кожную или нодальную анапластическую крупноклеточную лимфому и лимфому Ходжкина. Эти ЛиП-ассоциированные лимфомы развиваются в 4 - 25% случаев у пациентов с ЛиП и могут предшествовать, возникать одновременно или после начала ЛиП, что необходимо учитывать в процессе установления диагноза.
АКЛК также характеризуется благоприятным прогнозом с 5-летней выживаемостью между 76% и 96%.
Прогноз также напрямую зависит от полноценной и своевременной диагностики, и применения адекватной тактики лечения.
Критерии оценки качества медицинской помощи
Критерии оценки качества медицинской помощи
1. Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: A proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood. 2007; 110: 1713 - 1722
2. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al: WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood. 2005; 105: 3768 - 3785
3. Белоуссова И.Э., Казаков Д.В,, Криволапов Ю.А. Современные подходы к диагностике и лечению первичных лимфом кожи на основе новой ВОЗ-EORTC классификации. T-клеточные лимфомы кожи. Архив патологии. 2007; 69(5): 11 - 17
4. Lutzner M, Edelson R, Schein P, et al: Cutaneous T-cell lymphomas: The Sezary syndrome, mycosis fungoides, and related disorders. Ann Intern Med. 1975; 83: 534 - 552
5. Pimpinelli N, Olsen EA, Santucci M, et al. Denning early mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol. 2005; 53(6): 1053 - 63
6. Братцева Е.В., Ротанов С.В. Современные подходы к диагностике грибовидного микоза. Вестник дерматологии и венерологии. 2010; 6: 16 - 22
7. Kim EJ, Hess S, Richardson SK, et al. Immunopathogenesis and therapy of cutaneous T cell lymphoma. J Clin Invest. 2005; 115(4): 798 - 812
8. Thurber SE, Zhang B, Kim YH, et al. T-cell clonality analysis in biopsy specimens from two different skin sites shows high specificity in the diagnosis of patients with suggested mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol. 2007; 57(5): 782 - 90
9. Horwitz SM, Olsen EA, Duvic M, et al. Review of the treatment of mycosis fungoides and 
syndrome: a stage-based approach. J Natl Compr Cane Netw. 2008; 6(4): 436 - 42.
10. Zackheim HS. Treatment of patch-stage mycosis fungoides with topical corticosteroids. Dermatol Ther. 2003; 16(4): 283 - 7
11. Diederen PV, van Weelden H, Sanders CJ, et al. Narrowband UVB and psoralen-UVA in the treatment of early-stage mycosis fungoides: a retrospective study. J Am Acad Dermatol. 2003; 48(2): 215 - 9
12. Gathers RC, Scherschun L, Malick F, et al. Narrowband UVB phototherapy for early-stage mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol. 2002; 47(2): 191 - 7
13. Ponte P, 
, Apetato M. Efficacy of narrowband UVB vs. PUVA in patients with early-stage mycosis fungoides. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010; 24(6): 716 - 21
14. Querfeld C, Rosen ST, Kuzel TM, et al. Long-term follow-up of patients with early-stage cutaneous T-cell lymphoma who achieved complete remission with psoralen plus UV-A monotherapy. Arch Dermatol. 2005; 141(3): 305 - 11
15. Hoppe RT. Mycosis fungoides: radiation therapy. Dermatol Ther. 2003; 16(4): 347 - 54
16. Hymes KB. Choices in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Oncology (Williston Park). 2007; 21(2 Suppl 1): 18 - 23
17. Keehn CA, Belongie IP, Shistik G, et al. The diagnosis, staging, and treatment options for mycosis fungoides. Cancer Control. 2007; 14(2): 102 - 11
18. Zhang C, Duvic M. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma with retinoids. Dermatol Ther. 2006; 19(5): 264 - 71
19. Olsen EA. Interferon in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol Ther. 2003; 16(4): 311 - 21
20. Zackheim HS, Kashani-Sabet M, McMillan A. Low-dose methotrexate to treat mycosis fungoides: a retrospective study in 69 patients. J Am Acad Dermatol. 2003; 49(5): 873 - 8
21. Duvic M, Talpur R, Ni X, Zhang C, et al. Phase 2 trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Blood. 2007; 109(1): 31 - 9
22. Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al. Phase lib multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25(21): 3109 - 15
23. Duvic M, Olsen EA, Breneman D, et al. Evaluation of the long-term tolerability and clinical benefit of vorinostat in patients with advanced cutaneous T-cell lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma. 2009; 9(6): 412 - 6
24. Wu PA, Kim YH, Lavori PW, et al. A meta-analysis of patients receiving allogeneic or autologous hematopoietic stem cell transplant in mycosis fungoides and Sezary syndrome. Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15(8): 982 - 90
25. Duarte RF, Canals C, Onida F, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome: a retrospective analysis of the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2010; 28(29): 4492 - 9
26. Prince HM, Whittaker S, Hoppe RT. How I treat mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood. 2009; 114: 4337 - 53
27. Molin L, Thomsen K, Volden G, et al. Combination chemotherapy in the tumor stage of mycosis fungoides with cyclophosphamide, vincristine, vp-16, adriamycin and prednisolone (COP, CHOP, CAVOP): a report from the Scandinavian mycosis fungoides study group. Acta Derm Venereol. 1980; 60(6): 542 - 544
28. Akpek G, Koh HK, Bogen S, O'Hara C, Foss FM. Chemotherapy with etoposide, vincristine, doxorubicin, bolus cyclophosphamide, and oral prednisone in patients with refractory cutaneous T-cell lymphoma. Cancer. 1999; 86(7): 1368 - 1376
29. Duvic M, Apisarnthanarax N, Cohen DS, et al. Analysis of long-term outcomes of combined modality therapy for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 2003; 49(1): 35 - 49
30. Wollina U, Dummer R, Brockmeyer NH, et al. Multicenter study of pegylated liposomal doxorubicin in patients with cutaneous T-cell lymphoma. Cancer. 2003; 98(5): 993 - 1001
31. Tsimberidou AM, Giles F, Duvic M, et al. Phase II study of pentostatin in advanced T-cell lymphoid malignancies: update of an M.D. Anderson Cancer Center series. Cancer. 2004; 100(2): 342 - 349
32. Foss FM, Ihde DC, Linnoila IR, et al. Phase II trial of fludarabine phosphate and interferon alfa-2a in advanced mycosis fungoides/Sezary syndrome. J Clin Oncol. 1994; 12(10): 2051 - 2059
33. Scarisbrick JJ, Child FJ, Clift A, et al. A trial of fludarabine and cyclophosphamide combination chemotherapy in the treatment of advanced refractory primary cutaneous T-cell lymphoma. Br J Dermatol. 2001; 144(5): 1010 - 1015
34. Zinzani PL, Baliva G, Magagnoli M, et al. Gemcitabine treatment in pretreated cutaneous T-cell lymphoma: experience in 44 patients. J Clin Oncol. 2000; 18(13): 2603 - 2606
35. Olsen EA, Whittaker S, Kim YH, et al. Clinical end points and response criteria in mycosis fungoides and Sezary syndrome: a consensus statement of the International Society for Cutaneous Lymphomas, the United States Cutaneous Lymphoma Consortium, and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer. J Clin Oncol. 2011; 29: 2598 - 607
36. Kempf W, Willemze R, Jaffe ES, et al. CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders. In: LeBoit P, Burg G, Weedon D, Sarasin A, eds. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Skin Tumours. Lyon, France: IARC Press; 2006; 179 - 181.
37. Ralfkiaer E, Willemze R, Paulli M, Kadin ME. Primary cutaneous CD30-positive T-cell lymphoproliferative disorders. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (4th ed). Lyon, France: IARC Press; 2008; 300 - 301.
38. Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH, et al. EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma
39. Guitart J, Ouerfeld C. Cutaneous CD30 lymphoproliferative disorders and similar conditions: a clinical and pathologic prospective on a complex issue. Semin Diagn Pathol. 2009; 26(3): 131 - 140.
40. Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N, et al. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood. 2007; 110(2): 479 - 484.
41. Bekkenk MW, Geelen FA, van Voorst Vader PC, et al. Primary and secondary cutaneous CD30(+) lymphoproliferative disorders: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the longterm follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 2000; 95(12): 3653 - 3661.
42. Liu HL, Hoppe RT, Kohler S, et al. CD30+cutaneous lymphoproliferative disorders: the Stanford experience in lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 2003; 49(6): 1049 - 1058.
43. Wantzin GL, Thomsen K. PUVA-treatment in lymphomatoid papulosis. Br J Dermatol. 1982; 107(6): 687 - 690.
44. Lange Wantzin G, Thomsen K. Methotrexate in lymphomatoid papulosis. Br J Dermatol. 1984; 111(1): 93 - 95.
45. Fujita H, Nagatani T, Miyazawa M, et al. Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma successfully treated with low-dose oral methotrexate. Eur J Dermatol. 2008; 18(3): 360 - 361.
Белоусова Ирена Эдуардовна. Доктор медицинских наук, врач-дерматолог, патологоанатом, профессор кафедры кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии, профессор кафедры патологической анатомии факультета дополнительного профессионального образования ЧОУВО "Санкт-Петербургский медико-социальный институт", г. Санкт-Петербург
Тумян Гаяне Сергеевна. Доктор медицинских наук, врач-онколог, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина", профессор кафедры онкологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва
Поддубная Ирина Владимировна. Член-корреспондент РАН, заслуженный деятель образования РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой онкологии, проректор по учебной работе и международному сотрудничеству ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" (РМАПО) МЗ РФ, г. Москва
Байков Вадим Валентинович. Доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии, заведующий лабораторией патоморфологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой Первого СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
Демина Елена Андреевна. Доктор медицинских наук, профессор, врач-онкогематолог, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов ФГБУ "Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, г. Москва.
Ковригина Алла Михайловна. Доктор биологических наук, врач-патоморфолог, профессор кафедры патологической анатомии, цитологии и молекулярной патологии ИПК ФМБА РФ, заведующая патологоанатомическим отделением ФГБУ "Гематологический научный центр" МЗ РФ, Москва
Криволапов Юрий Александрович. Доктор медицинских наук, профессор, врач-патологоанатом, заведующий отделением клинической молекулярной морфологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
Мационис Александр Эдуардович. Доктор медицинских наук, академик РАЕН, врач-патоморфолог высшей категории, заведующий лабораторией иммуноморфологии ГБУ Ростовской области "Патолого-анатомическое бюро", Ростов-на-Дону.
Поддубная Ирина Владимировна. Член-корреспондент РАН, заслуженный деятель образования РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой онкологии, проректор по учебной работе и международному сотрудничеству ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" РМАПО) МЗ РФ, г. Москва
МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
Методология сбора доказательств
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:
Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0.3;
Поиск в электронных базах данных.
Базы данных, использованных для сбора/селекции доказательств:
Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.
Методы, использованные для анализа доказательств:
- Обзоры опубликованных мета-анализов;
- Систематические обзоры с таблицами доказательств.
Методы, использованные для качества и силы доказательств:
- Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. 5, 6).
В настоящих клинических рекомендациях в квадратных скобках приведены уровни доказательности рекомендаций, в соответствии со шкалами, разработанными Американским обществом клинической онкологии (ASCO) и Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO).
Таблица П1. Уровни доказательности
Таблица П2. Степени доказательности.
Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points - GPPs):
Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.
Методология валидизации рекомендаций
Методы валидизации рекомендаций:
- Внутренняя экспертная оценка.
Описание методики валидизации рекомендаций:
Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.
Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами. Проект клинических рекомендаций был рассмотрен на совещаниях рабочей группы в 2015 - 2016 гг., на Форуме экспертов по вопросам диагностики и лечения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний "Лимфорум", ежегодной Российской конференции с международным участием "Злокачественные лимфомы", а также III Конгресса гематологов России.
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.
Клинические рекомендации утверждены на XIII Российской конференции с международным участием "Злокачественные лимфомы" в 2016.
Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов:
1. Приложение N 1 к Порядку оказания медицинской помощи больным дерматовенерологического профиля, утвержденному Приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 16 марта 2010 г. N 151н: больным T-клеточной лимфомой кожи проводятся дополнительная консультация и обследование в медицинских организациях, оказывающих помощь больным со злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, с целью уточнения диагноза и решения вопроса о целесообразности проведения лечения в стационарных условиях медицинской организации дерматовенерологического профиля.
КР400. Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи (http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/708)
Необходимо четко знать, на какие симптомы следует обращать внимание и сообщать врачу. Некоторые виды кожных лимфом относятся к хроническим заболеваниям, склонны к рецидивам (возврату проявлений заболевания), поэтому придется научиться с ними жить.
- увлажняющие и смягчающие кожу средства не менее 2 раз в день (крем "Алиса" "Лисичка" "Детский"; биодерма Атодерм или Липикар бальзам La Rosche; крем Унны)
- мытье теплой водой, используя увлажняющее мыло (Dove для чувствительной кожи, увлажняющее крем-мыло Nivea, Биодерма Атодерм мусс очищающий) не более 15 минут 1 раз в день
- после душа - на влажную кожу нанести увлажняющий крем (например, крем "Алиса")
- ванны с овсянкой (стакан овсянки высыпать в марлю, завязать узлом, положить в ванну с теплой водой) 15 минут
- Нельзя использовать крема, средства для ванн с отдушками.
- ванны с содой (5 ст.л. на 10 литров теплой воды) ежедневно 15 - 20 мин
- салициловая мазь 2% 1 раз в день на кожу стоп
Чего следует избегать больным кожными лимфомами?
- Узкой, шерстяной или синтетической одежды, так как она будет провоцировать зуд и раздражение кожи.
- Избегать перегрева, так как пот провоцирует зуд.
- Нельзя использовать крема, средства для ванн с отдушками.
- Острая и перченная пища так же может усилить кожные проявления
- Противопоказаны инсоляции, солярий
- Не рекомендуется посещать баню и сауну
- Стресс также может привести к обострению кожных проявлений
- Синтетическая, шерстяная одежда
- Порошок для стирки белья с отдушками и кондиционер для белья
ФЗ о страховых пенсиях
ФЗ о пожарной безопасности
ФЗ об ОСАГО
ФЗ об образовании
ФЗ о государственной гражданской службе
ФЗ о государственном оборонном заказе
О защите прав потребителей
ФЗ о противодействии коррупции
ФЗ о рекламе
ФЗ об охране окружающей среды
ФЗ о полиции
ФЗ о бухгалтерском учете
ФЗ о защите конкуренции
ФЗ о лицензировании отдельных видов деятельности
ФЗ об ООО
ФЗ о закупках товаров, работ, услуг отдельными видами юридических лиц
ФЗ о прокуратуре
ФЗ о несостоятельности (банкротстве)
ФЗ о персональных данных
ФЗ о госзакупках
ФЗ об исполнительном производстве
ФЗ о воинской службе
ФЗ о банках и банковской деятельности
Уменьшение неустойки
Проценты по денежному обязательству
Ответственность за неисполнение денежного обязательства
Уклонение от исполнения административного наказания
Расторжение трудового договора по инициативе работодателя
Предоставление субсидий юридическим лицам, индивидуальным предпринимателям, физическим лицам
Управление транспортным средством водителем, находящимся в состоянии опьянения, передача управления транспортным средством лицу, находящемуся в состоянии опьянения
Особенности правового положения казенных учреждений
Общие основания прекращения трудового договора
Порядок рассмотрения сообщения о преступлении
Судебный порядок рассмотрения жалоб
Основания отказа в возбуждении уголовного дела или прекращения уголовного дела
Документы, прилагаемые к исковому заявлению
Изменение основания или предмета иска, изменение размера исковых требований, отказ от иска, признание иска, мировое соглашение
Форма и содержание искового заявления